一对关系疏远的兄妹在父亲的葬礼上重聚，并临时决定实现他们童年的梦想，骑着他们的旧摩托车穿越墨西哥。
人到中年的男主角在高强度的工作和生活压力下，逐渐变得厌倦并迷失自我，一次偶然的际遇让他找到了另类的宣泄方式，那就是无论有多重要的事情都先放下，每天用六十分钟时间彻底的放飞自我，在这段时间里他所遇到的人和事总有种似曾相识的感觉，看似偶然和偶遇的每件事和每个人似乎都和他的过去有关，最终男主角终于找回了“自己”，同时也完成了精神和心灵上的自我治愈。
道格（蒂姆·艾伦 Tim Allen 饰）是个无聊的住家男，工作之余百无聊赖还要被儿子看不起；鲍比（马丁·劳伦斯 Martin Lawrence 饰）辞掉工作一心想当作家，但是毫无进展还遭老婆整日奚落；杜德利（威廉·H·梅西 William H. Macy 饰）是个软件工程师，标准极客宅男，因为不敢和女人讲话一把年纪还没有女朋友；伍迪（约翰·特拉沃尔塔 John Travolta 饰）风流半辈子，如今公司面临破产，名模老婆也要离他而去。四个老友，带着各自的中年危机，在伍迪的建议下开始了一次哈雷摩托旅行，他们穿皮衣、绑头巾、做起不像样的“逍遥骑士”打扮，开始穿越新墨西哥州，试图在状况百出、不计后果的旅行中，重新找回失去的自我、久违的激情乐趣，了却今生遗憾……
由于在纽约自然历史博物馆担任警卫有出色表现，拉瑞（本·斯蒂勒 Ben Stiller 饰）出任某家电小公司的CEO，而且还在电视上接受了著名脱口秀主持人的访谈，儿子对他仰慕，爱情如影随形，一派春风得意的样子。不过，好景不长，当他故地重游，却意外发现馆长已经因为更新展览并准备把过时的展品挪到华盛顿的史密森博物馆继续展出。这让拉瑞感到有些气愤，他觉得自己有责任重振博物馆之雄风，于是他决定留下来再做一晚警卫，以唤起那些老朋友的共同努力。事实上，在搞定了罗斯福（罗宾·威廉斯 Robin Williams 饰）、林肯、拿破仑、伊凡雷帝和阿尔•卡邦等人之后，他遭遇了一个劲敌——邪恶的古埃及法老的卡门拉，二人在夜晚再度上演了博物馆的惊魂对决……
离家创业的姐姐翁坤回到家乡长白 山，她准备改变参乡以个体培育“园参”为主要经营方式的无序人参种植业，推广可大幅提高经济效益的“林下参”种植。翁坤果决的商业手段激发了村民的不解，而天性淳朴的翁俪认为姐姐是为追求金钱而弃亲情、乡情于不顾，姐妹之间反目成仇。翁坤的前男友周克是当地最大的参商，他对翁坤旧情未灭，利用天真的翁俪，勾结外商崔老板大量囤积参源，希望迫使翁坤臣服......
“墨西哥人”不是人，而是一把古董手枪。附带在它身上有一个传说，故事的悲剧收场，让这把枪沾上了凶险的不祥之兆。每个持有它的人，都会遭来不测。 如今，小混混杰瑞（布拉德·皮特 Brad Pitt饰）面临着抉择：要么接过黑帮大佬的任务，远赴墨西哥把这支枪找回来；要么乖乖地听漂亮女友萨蔓莎（朱莉娅·罗伯茨 Julia Roberts饰）的话，和黑道断绝来往，做回一个光明正大的人。当然，得罪黑帮无异于惹火烧身，杰瑞再三考虑，还是决定把“墨西哥人”寻回，干完这桩事情就金盘洗手。 风尘仆仆的赶到墨西哥后，杰瑞在异乡经历着曲折的寻枪过程。“墨西哥人”的神秘魔咒也渐渐浮现——萨蔓莎遭到了黑帮老大的绑架，以此来威胁杰瑞务必把枪完好带回。杰瑞的前路，面临着凶险的黑帮势力、手枪的古老魔咒，更有爱情的真谛等待他发现。
